Future Medicinal Chemistry | 洛兮醫療科技浙江工業大學新藥研發中心發布研究成果

發布日期：2021-04-25瀏覽次數：

3月，洛兮醫療科技浙江工業大學新藥研發中心發布一項研究成果：在EGFR-T790M耐藥問題上，設計，合成和評估了一系列新型的在4位具有苯并ze庚因部分的喹唑啉衍生物，作為有效的EGFR抑制劑。該中心由洛兮醫療和浙江工業大學聯合組建，致力于腫瘤領域的新藥研發工作。

這篇文章在英國出版社Future Science Group發表，證實并推廣了研究的可行性和創新性。

Future Science Group 是一家獨特的專門提供前沿醫學專家評論的英國出版社，它提供 Future Drugs 和 Future Medicine 兩部分醫學評論息。Future Science 的編委由世界級編輯委員會成員組成，其期刊覆蓋醫學研究的最新發展動向及醫學核心問題，關注后基因體醫學、分子學展望、藥物基因學、個性化醫學、再生醫學、干細胞學研究、女性健康學、老年化健康學、兒科健康學、特定患者人群的關鍵臨床需要等內容。每篇評論文章涵蓋了最近五年醫學前沿領域的內容，并均經過 3 位專家嚴格的評閱。文章編輯風格清晰簡潔，并附有解說和吸引人的圖片。同時還邀請最具公信力的作者來撰寫最熱鬧的話題，提供專業的資訊。

    

在這次研究中，結果表明，大多數化合物對至少一種細胞系表現出中等至高的抗增殖活性。對于所有測試的細胞系，尤其是針對NSCLC細胞系A-549和兩個人乳腺細胞系（MCF-7和MDA-MB-231），ICe值33e均低于吉非替尼和拉帕替尼。酶促結果表明33a-d對EGFR和EGFRT790M表現出納摩爾活性。分子對接表明，化合物33e形成了關鍵的H鍵和EGFR分子之間的疏水相互作用，從而具有最佳的抗腫瘤活性。此外，信號通路分析證明化合物33e抑制了EGFR及其下游Akt和Erk的磷酸化。凋亡測定法證明化合物33e清楚地誘導了細胞凋亡。以上的事實都表明33e是一種高活性的EGFR-TKI，值得進一步研究。

這些發現可能增加了雙重抗癌活性的知識，并有助于開發更具選擇性和效率的新型抗EGFR藥物。因此，開發新的調節異常受體TK介導的信號通路的抑制劑成為當前研究的重要目標。

拓展了解

    肺癌是當前死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%。而在NSCLC的靶向治療中，EGFR基因突變是NSCLC東亞人群中最常見的驅動基因突變，其發生率為30%~40%。EGFR（表皮生長因子受體）在NSCLC的發生和發展中起重要作用，激活后可促使腫瘤細胞增生、分化、轉移、血管生成及凋亡抑制。

圖一 EGFR信號通路示意圖 

EGFR-TKIs是一種小分子EGFR抑制劑，它們通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移并促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。EGFR-TKIs明顯提高了晚期NSCLC患者的生活質量，延長了生存期。

EGFR基因突變的NSCLC患者使用EGFR-TKIs治療后臨床獲益明顯，然而耐藥總會發生。大多數EGFR突變的患者在接受EGFR-TKIs治療9~14月后會對EGFR-TKIs產生抗性（EGFR基因20外顯子第790位氨基酸由甲硫氨酸代替蘇氨酸的這種變化簡稱為T790M突變，約占繼發性耐藥的60%）。

圖二  EGFR獲得性耐藥主要機制圖