要想探究這個問題，我們就要先要明白同源重組（HR）是什么？
同源重組（Homologous recombination， HR）是一個高度保守的過程，在 DNA 修復、DNA 復制、減數(shù)分裂染色體分離和端粒維持中起著重要作用。這個過程不僅創(chuàng)造了遺傳多樣性，還保持了 DNA 序列的穩(wěn)定性。
（同源重組的一般過程）
同源重組是減數(shù)分裂中一種引入遺傳多樣性的機制，其中來自父系和母系的配對染色體相互交叉，導致兩條 DNA 鏈之間的遺傳物質(zhì)交換。同源重組也發(fā)生在有絲分裂中，它通過精確修復 DNA 雙鏈斷裂和正常細胞代謝過程中遇到的其他損傷來促進DNA的穩(wěn)定性。
HRR——敬業(yè)的DNA雙鏈斷裂“修復師”
同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）是DNA雙鏈斷裂（double strand break，DSB）的首選修復方式。
（五種DNA修復通路）
細胞在正常代謝過程中因各種內(nèi)外因素如復制錯誤、電離輻射、化療藥物、紫外線、吸煙等均可能導致DNA損傷。如果細胞積累的DNA損傷沒有得到正確修復，那么可能引起基因變異，造成原癌基因激活、抑癌基因失活等，進而導致細胞衰老、凋亡、代謝等調(diào)控異常，最終可能引發(fā)包括癌癥在內(nèi)的各種疾病。
HRR主要發(fā)生在細胞周期的S期和G2期，通過使用未受損的姐妹染色單體作為修復模本來恢復原始DNA序列，是維持基因組完整性、確保遺傳信息高保真遺傳的一種DNA修復方式。若雙鏈 DNA未能成功修復，將導致基因組不穩(wěn)定，而累積的突變、染色體畸變和不受調(diào)控的細胞分裂，最終會導致細胞的凋亡。
HRR是一種高保真的修復方式，該過程需要諸多基因參與，包括BRCA、PALB2、BARD1、BRIP1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、ATM、FAAP20、CHEK2、FAN1、FANCE、FANCM和POLQ 等基因。
HRD——“罷工”的DNA雙鏈斷裂“修復師”
同源重組修復缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）通常指細胞水平上的HRR功能障礙狀態(tài)——即細胞在遭遇DNA雙鏈斷裂時，由于HRR機制的缺失或功能障礙，導致無法有效地進行同源重組修復。HRD狀態(tài)下由于HRR機制的缺失，細胞可能采用其他不太準確的修復方式，如非同源末端連接（NHEJ），這可能導致基因組的不穩(wěn)定和突變的增加。
HRD可由HRR相關基因胚系突變或體細胞突變以及表觀遺傳失活等諸多因素導致，一些已知的編碼同源重組蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中尤以突變頻率較高的BRAC1/2（編碼同源重組蛋白）突變研究最為熱門。
HRD在不同腫瘤中具有普遍性。據(jù)研究，HRD存在于13%的腫瘤中，最常見的突變譜系包括卵巢（14.1％）、膀胱（9.7％）、乳腺（8.0％）、子宮內(nèi)膜（7.4％）、前列腺（7.1％）和胰腺（6.5％）。
HRR與HRD的區(qū)別
HRR和HRD的根本區(qū)別在于是否存在功能正常的HRR機制。HRR是一種正常的生物學過程，是細胞對DNA損傷的自然反應，而HRD則是這一過程出現(xiàn)問題的狀態(tài)。在HRR正常的情況下，細胞能夠有效地修復DNA雙鏈斷裂，保持基因組的穩(wěn)定性；而在HRD狀態(tài)下，由于HRR機制的缺失或功能障礙，細胞無法正確修復DNA損傷，導致基因組不穩(wěn)定，增加了突變的風險，這在某些情況下可能導致癌癥等疾病的發(fā)生。
HRR基因檢測
HRR基因檢測通常涉及對一組與HRR相關的基因進行突變分析，這些基因包括但不限于BRCA1/2、ATM、RAD51等。通過檢測這些基因是否存在突變，可以評估細胞的HRR功能是否正常。
HRD評分
HRD評分是通過分析基因組中的特定標志物（如LOH、TAI和LST）來評估基因組不穩(wěn)定性的程度。
這些標志物反映了細胞在HRD狀態(tài)下嘗試修復DNA損傷時所留下的“基因組瘢痕”（Genomic Scar, GS）。
HRR與HRD在疾病模型中的應用
在疾病模型中，尤其是癌癥治療中，HRR與HRD的理解和檢測對于制定有效的治療策略至關重要。
HRD 會產(chǎn)生特定的、可量化的、穩(wěn)定的基因組改變，可通過建立基于基因組特征分析的評估體系來預測腫瘤HRD狀態(tài)及其程度，已成為晚期卵巢癌患者臨床應用PARP抑制劑的新型生物標志物。PARP抑制劑能夠阻斷PARP蛋白從DNA損傷位點的脫落，導致DNA修復過程受阻，從而促使具有HRD的腫瘤細胞發(fā)生“合成致死”，進而死亡。
目前全球已有多種 PARP 抑制劑獲批上市，如由FDA批準的奧拉帕利（Olaparib），魯卡帕利（Rucaparib）， 尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由 NMPA 批準的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相繼在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中獲批諸多適應證，與此同時，HRD臨床檢測作為 PARP 抑制劑重要的療效預測標志物也得以迅速發(fā)展。
此外，HRR與HRD對乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的 PARP 抑制劑和鉑類藥物的臨床單藥或聯(lián)合用藥也具有指導價值。
