一文盤點 | 非小細胞肺癌罕見靶點治療新進展！

發布日期：2025-01-22瀏覽次數：

肺癌是我國惡性腫瘤導致死亡的主要原因，其中最常見的類型是非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC），其總體5年生存率較低。與傳統化療和免疫治療相比，攜帶突變基因的患者可以從靶向治療中獲益更大，靶向藥物因其高效、低毒等顯著優勢，目前已成為驅動基因陽性晚期NSCLC患者一線治療的標準方案。 盡管NSCLC已經是目前在精準醫療領域研究得最為深入的癌種，相關靶向藥物較之其它癌種算得上是“遙遙領先”，但一些突變率較低（≤5%）被稱為罕見突變的靶點仍然面臨無藥或耐藥的困境。2024年已經過去，這些NSCLC的罕見靶點有何治療進展呢？ 美國FDA批準的非小細胞肺癌靶向治療 談起NSCLC，大家第一個能想到的估計都是諸如吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼等EGFR-TKI，這與NSCLC的基因突變頻率有關。EGFR是NSCLC最常見驅動基因，我國肺癌患者EGFR突變率約為50%，高于歐美等地區。EGFR 經典突變 19 外顯子缺失（del 19）和 L858R 點突變約占全部突變的 85%。此外，還有 15% 左右的 EGFR 少見突變，如 G719X、L747X、S768I、L792X、T854I 等，這些少見突變異質性高，發生率低，預后較差。 EGFR ex20ins EGFR ex20ins是 EGFR 突變的第三大突變亞型，占所有EGFR突變NSCLC患者的2%~12%。作為肺癌罕見難治靶點，EGFR ex20ins空間構型特殊，傳統 EGFR靶向藥對該靶點基本無效，臨床長期存在治療空白，患者預后較差。 奧希替尼 奧希替尼是一種第三代 EGFR-TKI，對多種EGFR突變具有治療活性，已被獲批用于EGFR T790M突變的轉移性NSCLC患者，及攜帶EGFR ex20ins和L858R 點突變的轉移性NSCLC患者的一線治療。研究表明，奧希替尼對于EGFR ex20ins的半數抑制濃度（IC50）比其他典型 EGFR 突變的IC50高10~100倍，這表明可能需要更高劑量的藥物才能在治療EGFR ex20ins方面達到臨床效果。 舒沃替尼 舒沃替尼是一種不可逆的、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道了WU-KONG1 （NCT03974022）的更新數據，接受舒沃替尼200mg或300mg（1次/d）治療的 EGFR ex20ins NSCLC 患者，經獨立評審委員會評估的最佳 ORR 為54.3%，DCR為90.8%，在不同人口統計學特征和EGFR ex20ins亞型的基線腦轉移患者中均觀察到了腫瘤緩解。 莫博賽替尼 莫博賽替尼是一種專門設計用于靶向EGFR ex20ins NSCLC患者的藥物。與其他EGFR-TKI相比，莫博賽替尼能與突變的EGFR不可逆、共價結合，這使得其對EGFR ex20ins具有更好的選擇性和更強的抑制作用。 埃萬妥單抗 埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和MET突變的雙特異性抗體，作用機制與傳統的 EGFR-TKI不同，埃萬妥單抗可以通過阻斷配體和促進受體降解來破壞EGFR和MET突變的信號傳導功能，從而發揮抗腫瘤作用。既往有研究表明埃萬妥單抗在EGFR ex20ins的 NSCLC 患者中表現出良好的抗腫瘤活性。 2021年5月，埃萬妥單抗在美國FDA獲批上市，用于治療在鉑類化療期間或之后進展的EGFR ex20ins NSCLC患者。同時這也是首個獲得突破性療法認定的針對EGFR ex20ins的靶向療法。 MET exon14跳躍突變 雖然既往接受過治療的NSCLC患者主要攜帶MET擴增，但約有4%未接受過治療的NSCLC患者攜帶METexon14跳躍突變。 卡馬替尼 卡馬替尼是一種小分子、高選擇性MET TKI，通過抑制腫瘤生長、進展的下游信號通路而發揮作用。既往研究表明，卡馬替尼治療 EGFR 突變和 MET 擴增的 NSCLC 患者均取得了不錯的療效。 2020年卡馬替尼被 FDA 批準用于治療攜帶 METexon14跳躍突變的轉移性 NSCLC成年患者。 特泊替尼 特泊替尼是一種高選擇性 MET-TKI，2020年于日本獲批用于不可切除、METexon14跳躍突變的晚期或復發性 NSCLC 患者的治療。INSIGHT2試驗（NCT03940703）結果表明，對于一線奧希替尼治療后進展、EGFR 突變、MET 擴增的 NSCLC 患者，特泊替尼聯合奧希替尼有望成為可避免化療的一種口服靶向藥物標準治療方案。 賽沃替尼 賽沃替尼是一種高選擇性小分子c-MET 抑制劑。2021年6月，賽沃替尼在中國獲批用于接受全身性治療后疾病進展或無法接受化療的METexon14跳躍突變 NSCLC 患者。 谷美替尼 谷美替尼是一種高選擇性的Ⅱ類MET抑制劑。正在進行的Ⅱ期臨床研究GLORY（NCT04270591）數據表明谷美替尼治療攜帶METexon14跳躍突變的 NSCLC 患者有著不錯的療效。此外，谷美替尼整體安全性良好，無嚴重的藥物不良反應，藥物相互作用較少。 NTRK 基因融合 NTRK 基因融合已被確定為多種實體瘤的致癌驅動因素，是 NSCLC的罕見基因改變，發生率約為1%。第一代 NTRK-TKI已顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性，主要有恩曲替尼（Entrectinib）、拉羅替尼 （Larotrectinib）和克唑替尼 （Crizotinib）。既往研究表明恩曲替尼和拉羅替尼均表現出較高的治療反應且不良反應較少。但與許多靶向藥物一樣，NTRK-TKI的耐藥問題也相繼報道。已研發的下一代 NTRK-TKI正在進行臨床試驗評估，如 Selitrectinib（LOXO-195）、Repotrectinib（TPX-0005）、Taletrectinib（DS-6051b/AB-106），可能為耐藥患者帶來希望。 ALK 基因重排 ALK基因與EML4基因融合（ALK重排）已被確定為多種惡性腫瘤的強效致癌驅動因素，其表達在約5%的NSCLC患者中，這類患者往往更年輕、無吸煙史。腺癌是最常見的組織病理學類型，因其治療后的生存期優于其他靶點的藥物，也被稱為“鉆石突變”。目前已經應用的第 一、二、三代 ALK-TKI在臨床上均取得了令人滿意的效果。 HER2 基因 HER2 是表皮生長因子受體家族的一種膜結合酪氨酸激酶，參與控制細胞增殖、分化和遷移等，在各種癌癥類型中經常觀察到 HER2 表達改變。在NSCLC中，HER2表達改變主要包括3種方式：基因擴增（2%~3%）、基因突變（1%~2%）和蛋白質過表達（20%~40%）。目前，針對HER2表達改變的藥物主要包括HER2-TKI和抗HER2 抗體。 HER2-TKI 非選擇性 HER2-TKI在既往臨床研究中表現出的療效有限，主要包括阿法替尼（Afatinib）、達可替尼（Dacomitinib）、奈拉替尼（Neratinib），但其療效大都不盡人意。因此，研究人員設計開發了其他新型泛 HER2-TKI，如波奇替尼（Poziotinib）、圖卡替尼（Tucatinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）等。其中吡咯替尼是我國自主研發的口服、不可逆的泛 HER2-TKI。 抗體藥物偶聯物（ADC） ADC作為一種新型化合物，將人源化單克隆抗體和細胞毒性藥物結合，通過靶向腫瘤細胞上的腫瘤抗原有效地殺死靶向細胞，并避免對其他非靶向細胞的毒性。ADC藥物在肺癌中的靶點包括 TROP2、HER2 和 DLL3 等，這些靶點在NSCLC和SCLC中具有不同表達特征。 2024 年 1 月，ADC藥物德曲妥珠單抗（DS-8201a）得到應用批準：治療腫瘤存在激活 HER2 突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除或轉移性 NSCLC 成人患者。目前，NCCN、ASCO、CSCO 指南均將 T-DXd 作為 HER2 突變 NSCLC 患者后線治療的推薦方案。 BRAF基因 BRAF突變見于3%~8%的 NSCLC 患者中，其中50%的患者檢測出 BRAFV600E突變。目前，BRAF陽性NSCLC患者的TKI主要包括BRAF-TKI和 MET-TKI，既往研究表明2種TKI聯合使用效果優于單藥。 2023年10月，FDA 批準恩考芬尼聯合比美替尼用于治療 BRAF V600E 突變的轉移性 NSCLC成人患者。 RET基因 RET是神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體的生長因子受體，在NSCLC患者中，RET融合/重排約占1% ~2%，常見于女性、不吸煙患者和肺腺癌患者。RET 改變 NSCLC 患者的既往用藥，如第一代卡博替尼 （Cabozantinib）和侖伐替尼 （Lenvatinib）的治療反應適中且耐受性差，因此第二代靶向RET-TKI賽普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）問世，二者均為高選擇性RET-TKI，并具有中樞活性。 KRASG12C基因 KRASG12C 突變型 NSCLC 是一種區別于其他驅動基因癌癥的異質性疾病。抑制 KRAS及其信號通路的藥物研發十分艱難，直到在KRAS G12C的結合開關Ⅱ區域發現了一個小口袋，改變了 KRAS突變 NSCLC患者的治療情況。目前，已被批準用于 KRASG12C 突變 NSCLC 患者的藥物包括索托拉西布 （Sotorasib）和阿達格拉西布（Adagrasib）。 參考文獻： [1]張艱，劉苗艷，李京耕，非小細胞肺癌罕見靶點與藥物治療.國際呼吸雜志，2024，44（07） ： 764-772. DOI： 10.3760/cma.j.cn131368-20240524-00299 [2]欒濤，沈盼曉，張云輝，等. 晚期非小細胞肺癌治療年度進展2024.中華結核和呼吸雜志，2025，48（01） ： 72-77. DOI： 10.3760/cma.j.cn112147-20241103-00655 [3]Zhang H， Zhang Y， Zhu Y， Dong T， Liu Z. Understanding the treatment response and resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer： clinical insights and perspectives. Front Oncol. 2024 Jul 11；14：1387345. doi： 10.3389/fonc.2024.1387345. PMID： 39055566； PMCID： PMC11269125.