精準醫療時代，基因檢測為前列腺癌診療帶來了哪些新思路？
發布日期：2025-02-12瀏覽次數：
前列腺癌（prostate cancer，PCa）已成為最常見的男性惡性腫瘤之一，據統計，全球每年新增前列腺癌患者約140萬，其中死亡患者約37萬。前列腺癌患者的臨床表現和疾病預后具有個體差異，低危患者病程緩慢，死亡風險較低，而中高危患者預后較差，死亡風險較高。目前研究表明，前列腺癌的臨床表現與基因突變相關。
前列腺癌的發展示意圖：癌癥的發病和進展階段是由分子過程、基因和信號通路表明的，這些在癌癥的不同階段是重要的
前列腺癌基因突變
前列腺癌具有復雜的遺傳異質性，單個患者的多個前列腺癌癌灶，以及不同患者間的前列腺癌均存在不同的基因改變方式，包括基因融合、基因突變、染色體結構改變等。
PCa 相關基因在 PCa 的診斷、治療、預后的作用
高通量測序技術可將前列腺癌劃分為一系列具有相關臨床意義的分子亞型。癌癥基因組圖譜（the canceR genome atlas，TCGA）項目納入333例原發性前列腺癌樣本進行測序分析，根據疾病存在的特定基因融合或致癌驅動突變特點，將其中74%的樣本劃分為7個分子亞型，包括ERG（46%）、SPOP（11%）、FOXA1（3%）、IDH1（1%）、ETV1（8%）、ETV4（4%）和FLI1（1%），與轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）比較兩者在基因突變亞型方面存在相似性，但原發性前列腺癌基因突變負荷和拷貝數改變明顯升高，ARPTEN、TP53等基因突變頻率也顯著增加，而在轉移性去勢敏感性前列腺癌中，AR和TP53基因的高表達往往預示不良的臨床結局。因此前列腺癌基因突變的差異與臨床表現相關。
哪些前列腺癌患者能從基因檢測中受益？
不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異，基于前列腺癌臨床實踐及藥物研發現狀，推薦基于“提供遺傳咨詢”和“制定治療決策”為目的的NGS基因突變檢測。
一、提供遺傳咨詢：
評估是否適宜進行基因檢測需要結合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學特征。其中家族史需要考慮：
①是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；
②是否在同系家屬中具有3名及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50歲；
③患者個人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；
④是否已知家族攜帶相關胚系致病基因突變。
《NCCN指南》顯示，BRCA1/2基因有害突變的攜帶者在65歲之前罹患前列腺癌的風險增加，特別是BRCA2胚系突變患者有更高的早發前列腺癌和前列腺癌死亡風險。因此，《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2020年版）》推薦BRCA1/2胚系突變的攜帶者從40歲起每年行基于前列腺特異性抗原（PSA）的前列腺癌篩查。
對于初診未進行風險評估、極低風險至中風險的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測前的必要步驟：對于具有明確相關家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風險級別患者，推薦進行DNA損傷修復相關基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測；對于家族史不詳的上述風險級別患者，需要結合臨床特征進行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進行相關檢測。
對于高風險、極高風險、局部進展及轉移性前列腺癌患者，推薦進行DNA修復基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測。
另外，前列腺導管內癌（IDC-P）和前列腺導管腺癌（DAP）是前列腺癌中具有獨特病理學特征的亞型。DAP發生率較低，僅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P在不同的樣本類型、風險及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風險、中風險、高風險及轉移復發前列腺癌中，IDC-P的比例分別為2.1%、23.1%、36.7%及56.0%。與腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因組不穩定性、錯配修復基因及同源重組修復（HRR）基因（特別是BRCA2基因突變）比例更高。IDC-P和DAP患者預后較差，對具有該病理學特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進行胚系基因檢測。
二、制定治療決策：
對于所有mCRPC患者，推薦進行至少包含HRR基因胚系及體系變異的檢測，并可以考慮行微衛星不穩定性（MSI）和DNA錯配修復缺陷（dMMR）檢測。如腫瘤組織檢測已發現與腫瘤發病風險相關基因突變而缺乏胚系變異驗證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進行檢測。
前列腺癌基因靶向治療現狀
當受到內源性或外源性損傷后，機體會啟動DNA 損傷修復，而 DDR 基因功能缺失可能會促進腫瘤的發生與發展。DDR 主要分為 DNA 雙鏈損傷修復、堿基切除修復、核苷酸切除修復、錯配修復（MMR） 等途徑，其中HRD基因與dMMR基因為目前PCa基因檢測 Panel 的重點檢測對象。
HRD 基因主要包括BRCA1/2、ATM、CHEK1/2、BRAD1、BRIP1、FANCD2、FANCL、GEN1、MRE11A、NBN、POLE、RAD51B/C/D、RAD54L 等基因。不同突變基因對腫瘤的生化表達、相應特征產生不同的影響從而影響整個疾病病程。尤其BRCA 基因的胚系突變會增加患者的 PCa 患病風險，并導致腫瘤侵襲性增加以及患者預后變差。
奧拉帕尼（OlapaRib）為PARP抑制劑，可治療攜帶 BRCA 1/2 突變的 PCa 患者。研究表明，對攜帶BRCA1/2 或 ATM 基因突變的mCRPC 患者使用奧拉帕尼治療與恩扎盧胺或阿比特龍治療相比，總生存期有顯著改善。同樣，在攜帶其余 HRD 的 mCRPC 患者中也發現，與對照組11.5個月的總生存期相比，奧拉帕尼能增加患者的總生存期到14.1個月。因此，美國食品藥品監督管理局批準了盧卡帕尼治療攜帶 BRCA 突變的 mCRPC 以及奧拉帕尼治療攜帶有害 HRD 的 mCRPC。
此外，鉑類化療和 PembRolizumab 等對攜帶 BRCA 突變的PCa 患者也有明確的療效。除了 BRCA 基因，其余 DDR 基因突變也影響著PCa 細胞的生長增殖及轉移。
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