二代測序開啟『胃癌個體化治療』新時代！
發布日期：2025-03-15瀏覽次數：
胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在全球腫瘤死亡原因中排名第3位。我國胃癌發病率和死亡率均位居前 3 位，2015 年新發胃癌 40.3 萬，占全世界的 45% 以上。
胃癌具有高度異質性，手術、放化療等傳統手段對胃癌的療效有限，且多數胃癌初診時已處于中晚期，預后極差。而基于基因、腫瘤免疫微環境（TiME）等特征的分子診斷，可對胃癌免疫治療優勢人群進行界定和篩選，為胃癌患者的個體化治療提供指導意義。
近年來，NGS檢測的臨床應用范圍越來越廣泛，中國臨床腫瘤學會（CSCO)、中國抗癌協會（CACA)以及美國國立綜合癌癥網絡（NCCN)指南均已將NGS列為腫瘤突變負荷（TMB)、微衛星不穩定性（MSI)、基因點突變、插人缺失、拷貝數變異及融合等標志物的檢測方法之一。此外，NGS 對于胃癌病程監測、尋找潛在特異性治療靶點等也具有重要應用價值。
遺傳性胃癌的分子診斷
胃癌多為散發性，其中5%~10%存在家族聚集現象，3%~5%存在遺傳傾向。遺傳性胃癌為常染色體顯性遺傳病，主要包括3種類型：遺傳性彌漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC)、胃腺癌伴近端多發息肉（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach，GAPPS)及家族性腸型胃（familial intestinal gastric cancer，FIGC)。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識1：對考慮遺傳性胃癌的患者或具有胃癌家族史的個體，使用NGS進行遺傳性腫瘤相關基因查，并做到具體的遺傳咨詢（推薦等級：Ⅲ級)
NGS檢測在胃癌抗HER2靶向治療中的價值
HER2蛋白由原癌基因ERBB2編碼，13%~22%胃癌患者出現HER2蛋白過表達或基因擴增，常用的檢測手段包括IHC和FSH。由于胃癌轉移灶異質性較強原發灶HER2陰性的患者，轉移灶仍需檢測HER2狀態；對于復發性胃癌，HER2的二次活檢也非常必要。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識 3：推薦對所有診斷為胃癌的患者，優先通過IHC/FISH判讀HER2狀態，可使用NGS檢測ERBB2基因擴增作為補充，有助于抗HER2靶向治療，或者聯合ICIs治療晚期胃癌患者（推薦等級：Ⅱ級）
在靶向治療過程中，治療后耐藥是一個不可避免的問題。除曲妥珠單抗治療后HER2陽性丟失外，基因組突變可能導致抗HER2治療耐藥而NGS是廣泛檢測突變的有力工具。有研究表明，包括ERBB1（EGFR)、ERBB2、EBBB3、FGFR1、NF1、KRAS、PIK3CA基因的RTK-RAS-PI3K信號通路突變與HER2靶問治療原發耐藥相關，ERBB2、ERBB4、NF1突變及CCNE1擴增與抗HER2治療繼發耐藥顯著相關。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識4：基于NGS檢測全面評估晚期胃癌患者的ERBB擴增狀態，以及RTK-RAS-PI3K等通路耐藥基因突變，有助于抗HER2靶向治療及其他治療方案的制定（推薦等級：Ⅲ級)。
NGS檢測在胃癌免疫治療中的價值
目前在胃癌免疫治療中，除了PD-L1及腫瘤突變負荷（TMB），與免疫治療療效密切正相關的還有EBV和 MSI。此外，MSI-H 與 TMB-H 有明顯的相關性，遺傳或獲得性的MSI-H往往是導致TMB-H的原因。大量的研究也已經證實了PD-1/PD-L1以及CTLA-4等免疫檢查點抑制劑在TMB-H的腫瘤中更容易取得好的療效，而TMB-L或者TMB-M的腫瘤往往對其不敏感。因此，MSI-H與TMB-H相繼被FDA批準為免疫治療實體瘤泛癌種適應證。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識5：推薦對所有初診的胃癌患者，優先使用IHC判斷MMR，可使用PCR/NGS鑒定MSI狀態。（推薦等級：Ⅰ級)。
共識6：選擇合適的NGS方法（>300個基因的panel)判斷TMB-H，有助于作為醫生對胃癌患者采用ICIs 治療的參考（推薦等級：Ⅱ級)。
NGS在胃癌患者泛癌靶點治療和尋找潛在治療標志物中的意義
2022年中國國家藥品監督管理局（NMPA)批準拉羅替尼用于攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變的成人和兒童實體瘤。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識8：可先使用IHC初篩后再使用NGS檢測NTRK融合，若條件允許可同時提取組織中DNA和RNA，通過NGS并行測序直接鑒定（推薦等級：Ⅱ級)。
共識9：標準治療失敗的晚期轉移性胃癌患者可通過NGS檢測潛在標志物，如此前未進行NGS多基因檢測，可考慮進行NGS檢測尋找潛在治療方案（推薦等級：Ⅲ級)。
NGS檢測循環腫瘤DNA在胃癌中的潛在價值
基于NGS的循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA)檢測，具有無創性、可反映瘤內和轉移灶異質性、動態監測療效和復發等優勢，在臨床實踐中應用日益廣泛。
分子殘留病灶（molecular residual disease，MRD)可通過NGS和PCR方法鑒定，而傳統影像學和實驗室方法不能發現，在患者進行相應治療后檢測到MRD與未來高復發風險相關。《ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識（2022年版)》推薦使用NGS進行MRD檢測，基本技術標準可穩定檢出豐度≥0.02%的ctDNA。
《胃癌高通量測序臨床應用中國專家共識》推薦：
共識10：MRD檢測具有指導個性化輔助和鞏固治療的潛在價值，目前在胃癌中仍需要前瞻性、多中心、大樣本臨床試驗證明其檢測價值，建議臨床醫生在檢測前就NGS ctDNA檢測和費用情況與患者進行充分溝通（推薦等級：Ⅲ級)。
共識11：對無法取得活檢組織的患者，可通過NGS ctDNA進行基因分型，檢測ERBB2擴增作為參考（推薦等級：I級)。
共識12：動態監測ctDNA水平有助于評估晚期胃癌治療效果和耐藥性，但缺乏足夠證據表明依據NGS ctDNA結果采取干預會改善預后，需要隨機性臨床試驗驗證其臨床效用（推薦等級：Ⅲ級)。
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