卵巢癌是致死率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)卵巢癌患者的 5 年生存率僅約 40%。卵巢的解剖位置特殊，起病隱匿，早期診斷困難，往往晚期才被發(fā)現(xiàn)，初次確診時(shí)約3/4的患者就已出現(xiàn)廣泛的腹腔轉(zhuǎn)移。
卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移
卵巢癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。標(biāo)準(zhǔn)治療模式可使卵巢癌患者獲得較好的緩解率，但容易復(fù)發(fā)，約2/3的患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段的發(fā)展，以基因測(cè)序的方法來(lái)識(shí)別卵巢癌的基因突變，用于指導(dǎo)臨床上不同患者的個(gè)性化靶向治療，成為未來(lái)卵巢癌治療的關(guān)鍵手段。
卵巢癌的病理-分子分型
卵巢癌是一組具有異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前全世界范圍內(nèi)公認(rèn)的卵巢癌分類(lèi)系統(tǒng)是2020年10月正式出版的 WHO 女性生殖腫瘤分類(lèi)第5版（簡(jiǎn)稱(chēng)第5版WHO分類(lèi)），將輸卵管卵巢腫瘤分為上皮性卵巢癌（EOC）、性索間質(zhì)腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、軟組織腫瘤、未分類(lèi)的類(lèi)型和轉(zhuǎn)移性繼發(fā)性腫瘤，其中EOC最常見(jiàn)，約占90%。
EOC的組織學(xué)亞型又包括高級(jí)別漿液性癌（HGSC，占70%），透明細(xì)胞癌（CCC，12%）、子宮內(nèi)膜樣癌（EC，11%）、低級(jí)別漿液性癌（LGSC，3%）和黏液性癌（MC，3%）。
普通女性發(fā)生 E0C 的終生風(fēng)險(xiǎn)為1.3%，但 BRCA1 突變的女性高達(dá) 40%~45%，BRCA2 攜帶者高達(dá)15%~20%，因此 BRCA1/2 被認(rèn)為是 EOC 發(fā)生的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。不同病理亞型的EOC 具有不同的突變背景：
HGSC中常見(jiàn)的突變是TP53 突變（96%）、BRCA1/2 突變（23%）和同源重組修復(fù)缺陷（HRD）（50%）；
CCC中常見(jiàn)的突變是PIK3CA突變、ARD1A突變、PTEN突變以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）；
EC中常見(jiàn)的突變是CTNNB1、ARIDIAPTEN、MSI；
MC中常見(jiàn)的突變是 KRAS、HER2 和CDKN2A 突變；
LGSC中則是 BRAF、KRAS、NRAS、HER2 和 PIK3CA 等突變較為常見(jiàn)。
目前認(rèn)為，在組織學(xué)和分子水平上，卵巢癌是一種臨床多樣化、形態(tài)和分子異質(zhì)性的疾病，分子特征分析有助于開(kāi)發(fā)新的靶向治療策略。
卵巢癌的靶向治療
靶向治療基于腫瘤細(xì)胞的特異性分子靶點(diǎn)，通過(guò)藥物干預(yù)阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。這種治療方法相對(duì)于傳統(tǒng)化療有著更高的選擇性和較少的不良反應(yīng)。
NCCN卵巢癌（包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌）指南推薦基因檢測(cè)指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，建議所有卵巢癌患者進(jìn)行腫瘤分子檢測(cè)，包括 BRCA1/2、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）及 NTRK、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、同源重組修復(fù)缺陷（HRD）、葉酸受體α（FR-α）、RET、BRAF等，在復(fù)發(fā)時(shí)推薦進(jìn)行大Panel檢測(cè)，或者檢測(cè)對(duì)腫瘤特異性或泛癌靶向治療存在潛在獲益的項(xiàng)目，對(duì)于不能獲得組織標(biāo)本者，可檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA。
BRCA1/2的檢測(cè)意義
BRCA基因是乳腺癌和卵巢癌的易感基因，通過(guò)同源重組修復(fù)（HRR）途徑對(duì)DNA 雙鏈斷裂進(jìn)行修復(fù)，該基因發(fā)生突變導(dǎo)致 HRD，此時(shí)使用PARP抑制劑可使不能修復(fù)的 DNA 單鏈或者雙鏈斷裂，起到“合成致死”效應(yīng)，最導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。
①指導(dǎo)維持治療藥物的選擇：PARP抑制劑一線(xiàn)維持治療已成為晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，一線(xiàn)維持治療的藥物選擇主要根據(jù)患者的基因突變狀態(tài)（BRCA和HRD基因）和化療期間是否聯(lián)合貝伐單抗進(jìn)行分層。
目前，代表性的 PARP 抑制劑包括奧拉帕尼（olaparib）、尼拉帕尼（niraparib）和盧卡帕尼（rucaparib）。這些藥物已經(jīng)在臨床上取得了顯著的效果，既可以聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，也可以作為化療結(jié)束后的維持治療。
②家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及管理：BRCA基因是卵巢癌中最為常見(jiàn)的突變基因，其突變率在卵巢癌患者中占 5%~30%，而遺傳性卵巢癌綜合征患者中80%以上與BRCA1/2基因胚系突變有關(guān)。基于Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，BRCA1/2 基因致病性突變攜帶者行降低風(fēng)險(xiǎn)的雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)可降低 68% 的總死亡率和 94% 的卵巢癌致死率。因此，了解BRCA1/2基因突變狀態(tài)，評(píng)估家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)，有助于進(jìn)行相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)管理，采取預(yù)防性
治療并制定定期篩查方案。
目前的 NCCN 指南推薦，對(duì)于遺傳性卵巢癌綜合征高風(fēng)險(xiǎn)人群，降低風(fēng)險(xiǎn)的輸卵管-卵巢切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)要參考 BRCA 基因突變狀態(tài)，對(duì)于 BRCA1 基因突變的人群推薦其完成生育后在 35~40 歲之間進(jìn)行手術(shù)，BRCA2 基因突變的人群推薦其完成生育后在40~45歲之間進(jìn)行手術(shù)。
③預(yù)測(cè)化療敏感性和預(yù)后：有研究表明，BRCA 基因突變導(dǎo)致的 HRD 是決定卵巢癌鉑敏感性的關(guān)鍵因素，BRCA基因突變的卵巢癌患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物和PARP抑制劑的反應(yīng)更好，其預(yù)后也優(yōu)于 BRCA 基因野生型患者。另有一項(xiàng)薈萃分析表明BRCA 基因突變狀態(tài)可能具有預(yù)測(cè)化療敏感性和預(yù)后的作用。
抗血管生成藥物
抗血管生成藥物通過(guò)阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而抑制其生長(zhǎng)。
貝伐珠單抗是一種典型的抗血管生成藥物，在卵巢癌的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療中得到充分證實(shí)，在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中也發(fā)揮著重要作用，包括鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，已被批準(zhǔn)用于卵巢癌的治療。
靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路
PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在包括卵巢癌的許多癌癥中起關(guān)鍵作用。PI3K/Akt/mTOR 通路的異常激活與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移等密切相關(guān)。靶向這一通路的藥物，如阿培利司（alpelisib）和西羅莫司（sirolimus），在臨床試驗(yàn)中顯示出潛在的治療效果。
抗 EGFR 藥物
上皮性卵巢癌患者體內(nèi) EGFR 高表達(dá)，對(duì)腫瘤發(fā)展和產(chǎn)生鉑類(lèi)藥物耐藥性具有重要影響。厄洛替尼作為抗 EGFR 藥物 ， 可競(jìng)爭(zhēng)性與三磷酸腺苷結(jié)合，阻斷由 EFGR 介導(dǎo)的下游信號(hào)傳遞通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)凋亡作用。但厄洛替尼對(duì)晚期耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌治療作用有限。盡管在卵巢癌中 EGFR2（即 HER2）基因擴(kuò)增較為罕見(jiàn)，但在一些高表達(dá) HER2 的卵巢癌患者中，HER2 靶向藥物如曲妥珠單抗（trastuzumab）和帕妥珠單抗（pertuzumab）顯示出治療效果。其臨床應(yīng)用價(jià)值仍有很大的探索空間。
ADC：FRα靶向治療
ADC 是一種免疫偶聯(lián)物，通過(guò)使用抗體-抗原相互作用特異性地將細(xì)胞毒性藥物直接釋放到腫瘤細(xì)胞和（或）腫瘤微環(huán)境，從而更精確地將藥物遞送到靶標(biāo)，在降低總體藥物毒性的同時(shí)提高臨床療效。
卵巢癌液體和實(shí)體腫瘤微環(huán)境（TME）
FRα在多數(shù)卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)，且敏感度和特異度均較高，因此成為卵巢癌的 1 個(gè)理想靶點(diǎn)。mirvetuximab soravtansine（MIRV， 商 品 名 ：ELAHERE）是一種靶向 FRα的ADC，目前已顯示出對(duì) FRα高表達(dá)的卵巢癌患者有效。
MSI/MMR與免疫治療
MMR 是重要的 DNA 修復(fù)機(jī)制之一，主要糾正DNA雙螺旋上錯(cuò)配的堿基對(duì)。當(dāng)MMR系統(tǒng)存在缺陷時(shí)，會(huì)引起 MSI，并且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。dMMR和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）表型在非漿液性卵巢癌中的發(fā)生率高于漿液性卵巢癌。因此，診斷為透明細(xì)胞癌（CCC）、子宮內(nèi)膜樣癌（EC）或黏液性卵巢癌（MC）的患者更有必要接受腫瘤組織的MMR基因檢測(cè)。另外，dMMR通常與Lynch綜合征相關(guān)。
帕博利珠單抗：2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療帶有 dMMR/MIS-H 的實(shí)體瘤患者，可用于部分卵巢癌患者的治療。
恩沃利單抗：是我國(guó)首款自主研發(fā)的 PD-L1 抗體，適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR或MIS-H成人實(shí)體瘤患者。
替雷利珠單抗：是獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的 dMMR/MIS-H 適應(yīng)證的國(guó)產(chǎn) PD-1 單抗。
此外，TMB-H 作為預(yù)測(cè)免疫療效的標(biāo)志物日益受重視，目前的NCCN指南建議如果復(fù)發(fā)性卵巢癌患者為T(mén)MB-H，則推薦進(jìn)行免疫治療。
FDA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期TMB-H 患者，標(biāo)志著 TMB 正式成為繼 dMMR/MIS-H 后的第二個(gè)泛癌種免疫相關(guān)生物標(biāo)志物。
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